Загадки создания аспирина

Издревне были известны целебные свойства ивовой коры, естественного источника салицилатов, как жаропонижающего и болеутоляющего средства

История препарата Аспирин® — одна из самых продолжительных и красивых в фармакологии. Еще 2500–3500 лет назад, в древнем Египте и Риме, были известны целебные свойства ивовой коры, естественного источника салицилатов, как жаропонижающего и болеутоляющего средства. На папирусах, датируемых ІІ тысячелетием до н.э., найденных немецким египтологом Георгом Эберсом среди других 877 медицинских рецептов, описаны рекомендации по использованию листьев мирта (также содержащих салициловую кислоту) при ревматической боли и радикулите. Около тысячи лет спустя отец медицины Гиппократ в своих наставлениях рекомендовал использовать ивовую кору в виде отвара при лихорадке и родовых муках. В середине ХVIII в. преподобный Эдмунд Стоун, сельский викарий из Оксфордшира, представил президенту Лондонского королевского общества отчет об исцелении лихорадки ивовой корой. Часто для обезболивания отвар коры ивы применяли в сочетании с настойкой мака (чем не современный комбинированный препарат). В таком виде его использовали вплоть до середины XIX в., когда развитие химии позволило начать серьезные исследования состава лекарственных средств из растительного сырья.

В 1828 г. профессор химии Мюнхенского университета Йоган Бюхнер выделил из коры ивы активную субстанцию — горький на вкус гликозид, названный им салицин (от лат. Salix — ива). Вещество оказывало жаропонижающее действие и при гидролизе давало глюкозу и салициловый спирт.

В 1829 г. французский аптекарь Анри Леруа произвел гидролиз салицилового спирта. В 1838 г. итальянский химик Рафаэль Пириа разделил салицин на две части, выявив, что лечебными свойствами обладает его кислая составляющая. По сути, это была первая очистка субстанции для дальнейшей разработки препарата Аспирин®.

В 1859 г. профессор химии Герман Кольбе из Марбургского университета раскрыл химическую структуру салициловой кислоты, что позволило открыть первую фабрику по ее производству в Дрездене в 1874 г.

Однако все существующие на то время терапевтические средства из коры ивы обладали очень серьезным побочным эффектом — они вызывали сильную боль в животе и тошноту.

В 1853 г. французский химик Шарль Фредерик Жерар в ходе опытов нашел способ ацетилирования салициловой кислоты, однако не довел работу до конца. А в 1875 г. для лечения ревматизма и в качестве жаропонижающего средства был применен салицилат натрия. Вскоре было установлено его глюкозурическое действие, и салицин начали назначать при подагре.

Огромная популярность салицилата натрия побудила немецкого химика Феликса Хоффмана, работавшего на предприятии “Bayer”, в 1897 г. продолжить исследования Ш.Ф. Жерара. В сотрудничестве со своим руководителем Генрихом Дресером на основании работ французского химика он разработал новый метод получения ацетилированной формы салициловой кислоты — ацетилсалициловую кислоту, которая обладала все теми же терапевтическими свойствами, но гораздо лучше переносилась больными. Это открытие вполне можно назвать фундаментом создания препарата Аспирин®.

История гласит, что отец Ф. Хоффмана, вюртембергский фабрикант, страдал от ревматической боли и не мог передвигаться. Для уменьшения выраженности болевого синдрома врачи прописали ему салицилат натрия, однако после каждого приема этого средства у Хоффмана-старшего начиналась рвота. В связи с этим Хоффман-младший по собственной инициативе начал работать над тем, чтобы улучшить природное вещество — салициловую кислоту.

Как следует из лабораторного дневника, 10 августа 1897 г. Ф. Хоффман стал первым химиком на земном шаре, которому удалось путем ацетилирования получить салициловую кислоту в абсолютно химически чистой и стабильной форме. Как было установлено Ф. Хоффманом, ацетилсалициловая кислота могла длительно сохраняться, не теряя своей терапевтической активности.

Для оценки безопасности полученного препарата были проведены первые в мировой истории доклинические экспериментальные исследования на животных. Таким образом, изучение фармакологических свойств препарата Аспирин® стало началом клинических исследований лекарственных средств, которые с конца ХХ в. стали краеугольным камнем доказательной медицины.

Исследования завершились успешно — была доказана хорошая противовоспалительная активность препарата и он был рекомендован для терапевтического применения.

Естественно, понадобилось торговое название. После долгих споров за основу решили взять уже упоминавшееся латинское наименование растения, из которого Карл Ловиг впервые выделил салициловую кислоту, – Spiraea ulmaria. К четырем буквам “spir” приставили “a”, чтобы подчеркнуть особую роль реакции ацетилирования, а справа – для благозвучия и в соответствии со сложившейся традицией – “in”. Получилось простое в произношении и легко запоминающееся название Aspirin. Летом 1899 года несколько сотен врачей и аптекарей как в Германии, так и в других странах получили первые образцы нового лекарства, а вскоре оно начало свое победное шествие по всему миру. В последующие три года медицинские журналы опубликовали более ста пятидесяти хвалебных отзывов об Аспирине – воистину небывалый успех. Аптеки отпускали Аспирин лишь по рецептам, но в 1915 году он появился и в свободной продаже.

Конечно, “Байер” немедленно предпринял попытку запатентовать свое изделие. Однако немецкое законодательство обеспечивало защиту лишь оригинальным технологическим процессам, но не новым продуктам, и поэтому в Германии фирма патента не получила. То же самое случилось и в Великобритании. Американский суд, напротив, вынес решение в пользу “Байера” и предоставил ему монопольное право на производство Аспирина в США вплоть до 27 февраля 1917 года.

Можно назвать всего лишь несколько активно применяемых в настоящее время средств, создатели которых могут гордиться длительной историей их использования в клинической практике. Но без преувеличения следует отметить, что таким широким применением и таким повышенным интересом фармакологов к исследованию его свойств не может похвастаться ни один из ровесников препарата Аспирин®. Ежегодно в мире в научных медицинских журналах публикуется около 4 тыс. статей, посвященных экспериментальным и клиническим исследованиям ацетилсалициловой кислоты и препарата Аспирин®.

История этого препарата в XX в. насыщена фактами со словом “впервые”:

1900 г. — на рынок выпущена первая в мире таблетированная форма препарата Аспирин®, содержащая 500 мг ацетилсалициловой кислоты. До этой даты средство выпускалось только в форме порошка, что доставляло неудобства и при его продаже в аптеках, и при пероральном применении. Новая форма стала одним из первых стандартно дозируемых лекарственных средств в мире.

Aspirin от Bayer

1911 г. — компания “Bayer” через масс-медиа официально предупредила общественность о появлении на рынке фальсифицированного препарата Аспирин®.

1914 г. — информация о благоприятных результатах применения препарата Аспирин® за несколько предшествующих лет была разослана 30 тыс. практикующих врачей. Это стало первой маркетинговой кампанией такого масштаба в истории фармацевтической отрасли.

1925 г. — Аспирин® спас множество жизней во время обширной эпидемии гриппа в Европе.

1950 г. — Аспирин® занесен в Книгу рекордов Гиннесса как анальгетик с наибольшим объемом продаж.

1961 г. — выпущен Аспирин+С®, шипучие таблетки ацетилсалициловой кислоты с витамином С. Однако эта лекарственная форма была создана отнюдь не с целью удобства приема препарата, как полагают многие. Шипучие таблетки содержат специальный буфер, который значительно уменьшает выраженность раздражающего воздействия ацетилсалициловой кислоты на слизистую оболочку желудка. Последнее обеспечивает гораздо лучшую переносимость препарата и снижает частоту и выраженность нежелательных побочных реакций со стороны пищеварительного тракта. Кроме того, препарат в форме шипучих таблеток начинает заметно быстрее действовать, что экономит около 15 мин в продолжительных болевых синдромах у пациента при каждом их приеме.

1969 г. — упаковка с препаратом Аспирин® отправляется на Луну в составе аптечки американского астронавта Нейла Армстронга на борту космического корабля “Аполлон 11”.

23 июня 1971 г. — Джон Вейн, профессор фармакологии, публикует свои исследования о механизме действия ацетилсалициловой кислоты “Ингибирование синтеза простагландинов как механизм действия Аспирин®-подобных лекарств”.

Именно благодаря ацетилсалициловой кислоте профессору Дж. Вейну, работавшему в Королевском колледже хирургов в Лондоне, удалось разобраться в многообразии простагландинов и роли изоферментов ЦОГ (ЦОГ-1, ЦОГ-2) в поддержании клеточного гомеостаза и фармакодинамике не только препарата Аспирин®, но и других нестероидных противовоспалительных препаратов. Дж. Вейн выявил, что ацетилсалициловая кислота ингибирует образование простагландинов и тромбоксана A2. Стало очевидно, что длительный прием этого лекарственного средства в невысоких дозах может также использоваться для снижения риска тромбоза коронарных и мозговых артерий (то есть для профилактики инфаркта и инсульта).

1972 г. — Национальная академия наук США подтвердила: ацетилсалициловая кислота — самый продаваемый ОТС-препарат в США.

1982 г. — Дж. Вейну за указанные выше исследования была присуждена Нобелевская премия в области физиологии и медицины, а королева Великобритании Елизавета II посвящает его в рыцари.

С этого времени началась эра применения препарата Аспирин® в качестве антиагрегационного средства. С 1977 г. и по сей день появляются все новые и новые данные о высокой эффективности препарата в снижении риска различных осложнений, связанных с тромбообразованием, у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Хроника этих событий выглядит так:

1978 г. — начался новый этап в медицинской жизни препарата Аспирин®. В журнале “The New England Journal of Medicine” был опубликован отчет о Канадском кооперативном исследовании профессора Генри Дж. Барнета, в ходе которого было установлено, что ацетилсалициловая кислота в высоких дозировках снижает риск транзиторных ишемических атак и повторного инсульта с возможным летальным исходом на 31% у женщин и на 48% у мужчин.

1986 г. — во время государственного визита в Федеративную Республику Германия королева Англии Елизавета II во время встречи с президентом отмечает, что немцы достигли успеха во многих сферах — от музыки, философии и литературы до открытия рентгеновских лучей и массового производства препарата Аспирин®.

1989 г. — публикуются результаты исследования о влиянии препарата Аспирин® на здоровье американских врачей (Physicians’ Health Study) с участием около 22 тыс. практикующих специалистов. Согласно представленным данным ежедневное применение препарата Аспирин® в невысокой дозе длительное время вдвое снижало риск инфаркта миокарда и значительно — инсульта.

1993 г. — на рынок Германии выходит новый брэнд компании “Bayer” Аспирин КАРДИО® 100 и 300 мг (Aspirin Protect®). Благодаря уникальной энтеросолюбильной оболочке таблетка АспиринА КАРДИО® проходит через желудок целиком, а растворяется в кишечнике, где абсорбируются активные ингредиенты, что позволяет защитить желудок от негативного влияния ацетилсалициловой кислоты при длительном применении.

1994 г. — опубликованы результаты метаанализа более чем 300 исследований препарата Аспирин® с участием 140 тыс. пациентов, ставшего на тот период своеобразным рекордом. Было доказано: если бы лица в возрасте до 70 лет ежедневно получали Аспирин® в невысокой дозе, то смертность вследствие сердечно-сосудистых заболеваний в мире сократилась бы на 100 тыс. человек в год.

Данные экспериментальных исследований на животных, проведенные в Бостонском университете, дают основания полагать, что ежедневный прием препарата Аспирин® в невысокой дозе может снижать риск развития рака кишечника на 30–50%. В настоящее время ведутся дальнейшие исследования в этом направлении.

С 1995 г. при поддержке компании “Bayer” ученые многих стран мира принимают участие в конкурсе научно-исследовательских работ “International Aspirin® Award”, целью которого является раскрытие новых механизмов действия и поиск новых путей клинического применения препарата Аспирин®. Награды даются в 2 номинациях: “Young Researchers’ Aspirin® Award” для ученых в возрасте до 40 лет, сделавших серьезный вклад в изучение механизмов действия ацетилсалициловой кислоты, и “Aspirin® Senior Award” — для ученых, проводивших терапевтические исследования и проливших свет на применение этого препарата в определенных областях медицины. Одним из результатов таких работ стало установление влияния препарата Аспирин® на уровень глюкозы в крови молодым китайским ученым, что было отмечено в 2003 г. почетным призом конкурса. Это открытие вплотную подводит ученых к пониманию механизмов развития резистентности к инсулину, лежащей в основе сахарного диабета ІІ типа.

6 марта 1999 г. административное здание компании 6 марта 1999 г. административное здание компании “Bayer AG” превратилось в самую большую в мире упаковку препарата Аспирин®! Огромное здание, 120x65x19 м, с помощью 28 000 кв. м ткани, раскрашенной соответствующим образом, металлических каркасов и надувных труб из фольги было оформлено в огромную упаковку. Таким образом компания “Bayer AG” отпраздновала 100-летний юбилей своего самого известного детища. Это событие также отмечено в Книге рекордов Гиннесса — самая большая в мире упаковка препарата Аспирин®. А новый сорт розы, выведенный в Германии в честь 100-летнего юбилея препарата, был назван Аспирин.

Вся история изучения медицинского применения этого удивительного препарата свидетельствует об одном: появившись в конце ХІХ ст., Аспирин® стал не только необходимым препаратом века XX, но остается перспективным и в наступившем третьем тысячелетии, продолжая оказывать помощь миллионам и миллионам людей на всем земном шаре, улучшая качество их жизни.

За 100 лет своего активного медицинского применения Аспирин® не только не потерял своей актуальности, но и расширил сферу применения, меняя только форму выпуска: порошок > таблетки > шипучие таблетки > жевательные таблетки > таблетки с энтеросолюбильной оболочкой > шипучий порошок.

Уникально успешное применение препарата в таких разнообразных областях, как устранение боли, в том числе при мигрени, симптомов простуды, например лихорадки и боли в конечностях, а также в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, включая инфаркт миокарда, инсульт и тромбоз. Аспирин® также находится в начале нового витка своей “карьеры” в качестве средства для профилактики рака, преэклампсии, применяемого при сахарном диабете ІІ типа, болезни Альцгеймера, герпесе и др. Научный интерес к препарату неиссякаем.

У Аспирина много сторонников, но нельзя не сказать и о его недостатках. Доктор Скотт Фишман, главный специалист Калифорнийского университета в области анальгетиков, отмечает, что действие Аспирина сильное, но кратковременное. То, что препарат препятствует образованию ферментов, может привести к язве, особенно при плохой свертываемости крови.

Аспирин действует как обезболивающее, поскольку блокирует образование ферментов воспалительного процесса.

Скотт Фишман замечает, что не следует принимать Аспирин, не посоветовавшись с врачом. Аспирин может быть опасен при нарушениях свертываемости крови. Рыбий жир или чеснок в сочетании с Аспирином могут привести к проблемам свертываемости крови. Аспирин не рекомендуется использовать детям до 2 лет; его следует с осторожностью применять подросткам ввиду возможной связи препарата с синдромом Рея.

И все же, по мнению Диармуида Джеффриса, у Аспирина даже больше полезных средств, чем нами открыто на данный момент. Препарат, по мнению ученого, уже воспринимается как нечто само собой разумеющееся, и ему не уделяется должного внимания.

© Times of Ukraine